En Resident Evil 4, el agente especial Leon. S. Kennedy es enviado a una misión para rescatar a la hija del presidente de los Estados Unidos, que ha sido raptada. Leon se zambullirá en las entrañas de una aldea europea, enfrentándose a nuevas amenazas que van más allá de los tradicionales zombis de anteriores entregas de la serie. Leon luchará intensamente frente a nuevas criaturas que han sido contagiadas por una nueva amenaza llamada "Las Plagas" . Y además, deberá sobrevivir a ataques masivos de enemigos, entre ellos los propios habitantes de la aldea, cuya mente es controlada por "Los Iluminados", que es la misteriosa secta que está detrás del secuestro de la niña.