La amenaza biológica no ha terminado: justo cuando parecía que había sido destruida, aparece un nuevo terror que provocará de nuevo escalofríos en los jugadores. Chris Redfielfd, el héroe de la primera entrega, ha seguido el camino del mal por todo el mundo. Tras unirse a una nueva organización acude a África, donde la última amenaza bioterrorista está transformando a la gente y a los animales de la ciudad en criaturas enfurecidas y cegadas por la violencia.

Cuenta con una nueva compañera, Sheva Alomar, que aportará su fortaleza, inteligencia y su afinada puntería a la misión. Para sobrevivir, tanto ella como Chris deberán trabajar conjuntamente y superar los desafíos que implica descubrir la verdad que subyace tras este malvado complot. Por medio de un revolucionario y novedoso modo cooperativo, los jugadores podrán asumir el control de ambos personajes y experimentar Resident Evil de forma diferente. Los jugadores temerán la luz del día tanto como lo hacían con la noche en anteriores entregas, haciendo de este capítulo la experiencia más aterradora que los fans de la saga han podido vivir nunca.