Una pista de más 400 años de antigüedad encontrada en el ataúd de Sir Francis Drake llevará al cazador de tesoros Nathan Drake a embarcarse en una misión para encontrar el legendario oro de El Dorado.

No obstante, tras naufragar en una isla en medio del Océano Pacífico dejada de la mano de Dios, su búsqueda se convertirá en una lucha por la supervivencia. Drake y sus compañeros, perseguidos por mercenarios que les superan tanto en número como en armamento, deberán luchar para sobrevivir al tiempo que comienzan a descubrir el terrible pasado de la misteriosa isla.